באירופה אתם מתכננים, בארה"ב מקבלים הוראה: פקודות 522 ומחקרי Post-Approval

מי שעובד מול ה-MDR רגיל למבנה מסוים של Post-market: יש לכם תוכנית PMS לפי נספח III, יש לכם תוכנית PMCF לפי נספח XIV חלק ב', אתם כותבים אותן, אתם מעדכנים אותן, והנוטיפייד בודי בוחן אותן במבדק. היוזמה שלכם, הפיקוח שלו.

בארה"ב זה עובד אחרת. אין חובה כללית שמקבילה לתוכנית PMS של נספח III.

יש חובות דיווח על אירועים, יש חובות בנושא ריקולים ותיקונים, ויש שני מנגנונים ייעודיים שבהם ה-FDA מטיל עליכם באופן פרטני לאסוף נתונים: פקודת 522 ומחקר Post-Approval.

ההבדל הוא לא טכני.

באירופה אתם מגיעים עם תוכנית.

בארה"ב אתם מקבלים מסמך שאומר לכם מה תעשו, ומאותו רגע רץ שעון עם סנקציות בקצה.

זה מאמר על שני המנגנונים האלה, ועל איך הם מתחברים לעבודת ה-PMS שאתם כבר עושים.

איפה זה יושב בתמונה האמריקאית

לפני שנכנסים לפרטים, כדאי לסדר את המפה. בצד האמריקאי של הפוסט-מרקט יש:

• דיווח אירועים, Medical Device Reporting

• תיקונים והסרות, 21CFR Part 806, וריקולים

• מעקב מוצרים, 21CFR Part 821, שחל על קבוצה קטנה של מוצרים

• פקודה 522, כשה-FDA מחליט שיש שאלה בריאותית שדורשת תשובה

• מחקר Post-Approval, כתנאי לאישור PMA

שני האחרונים הם הנושא כאן, והם היחידים שמחייבים אתכם לייצר נתונים חדשים ולא רק לדווח על מה שקרה.

פקודה 522

מי יכול לקבל פקודה כזו

סעיף 522 לחוק מאפשר ל-FDA לדרוש מעקב Post-market עבור מוצר Class II או Class III שעומד באחד מארבעה קריטריונים:

1. מוצר שכשל שלו צפוי באופן סביר לגרום להשלכה בריאותית חמורה

2. מוצר שצפוי שימוש משמעותי בו באוכלוסיות ילדים

3. מוצר שמיועד להיות מושתל בגוף האדם למשך יותר משנה

4. מוצר תומך חיים או מקיים חיים שמשמש מחוץ למתקן רפואי

שימו לב לניסוח: מדובר ב-Class II או Class III.

כלומר, זה לא מוגבל למוצרים שעברו PMA.

מוצר עם (k)510 בלבד יכול לקבל פקודה 522, וזו נקודה שמפתיעה חברות רבות.

אם יש לכם שתל ארוך טווח, או מכשיר תומך חיים שהמטופל לוקח הביתה, אתם בקטגוריה שבה זה יכול לקרות.

מה מפעיל את ה-FDA

ה-FDA מזהה סוגיות ממקורות מגוונים:

"adverse event reports, a recall or corrective action, post-approval data, review of premarket data, reports from other governmental authorities, or review of scientific literature".

כלומר, הקלט יכול להיות הדיווח שלכם ל-FDA, ריקול שביצעתם, ספרות מדעית, ואפילו דיווח של רשות רגולטורית אחרת.

אם דיווחתם על משהו לרשות באירופה, המידע הזה יכול להגיע.

ה-FDA רשאי להוציא פקודה בעת מתן אישור השיווק או בכל עת לאחר מכן. אין חלון שנסגר.

לוחות הזמנים. הנקודה הקריטית

30 יום להגשת תוכנית מחקר. זה לא הרבה זמן להחליט על עיצוב מחקר, על גודל מדגם, על נקודות קצה ועל אתרים.

ו-15 חודשים לתחילת המעקב נשמעים הרבה, עד שמחשבים אחורה שצריך אישור תוכנית, גיוס אתרים, ועדות הלסינקי או IRB, הסכמים, הכשרה, ואז המטופל הראשון. מי שמתחיל לחשוב על זה בחודש העשירי לא יעמוד בזה.

דיווחים

דוחות ביניים:

כל שישה חודשים בשנתיים הראשונות, ולאחר מכן אחת לשנה. כל דו"ח כולל:

• התקדמות הגיוס מול אבני הדרך שאושרו

• מעקב אחר משתתפים: "subject accountability (e.g., enrolled, randomized, completed, withdrawn, lost to follow-up)"

• סיכום ממצאי בטיחות ויעילות

• תוכניות להתמודדות עם עיכובים בגיוס

דו"ח סופי:

כולל מעקב מלא אחר המשתתפים ושיעורי המעקב, ממצאי בטיחות ויעילות סופיים, דיון בהטיה אפשרית שנוצרה מאובדן מעקב, והערכה האם המעקב אכן ענה על השאלה הבריאותית שבגללה הוצאה הפקודה.

הסעיף האחרון ראוי לתשומת לב: לא מספיק לבצע את המחקר. צריך להראות שהוא ענה על השאלה.

מה קורה אם לא עומדים בזה

אי עמידה בפקודת 522 מהווה הפרה של סעיף (q)(1)(C)301 לחוק, והמוצר נחשב misbranded לפי סעיף (t)(3)502.

ההפרות שמנויות במפורש:

• אי הגשת תוכנית תוך 30 יום

• אי קבלת אישור לתוכנית

• אי התחלת המעקב תוך 15 חודשים

והתוצאה:

"violations of sections 301(q)(1)(C) or misbranding under section 502(t)(3) may lead to enforcement actions including seizure of product, injunction, prosecution, and/or civil money penalties, as appropriate".

כלומר, המוצר שלכם נעשה misbranded לא בגלל בעיה במוצר או בתיוג, אלא בגלל שלא הגשתם מסמך בזמן.

זה מנגנון שכדאי להכיר מראש.

מחקר Post-Approval

מה זה ובמה זה שונה

מחקר Post-Approval, בקיצור PAS, הוא לא פקודה שמגיעה אחרי. הוא תנאי לאישור שמוטל במסגרת תהליך ה-PMA.

הבסיס הרגולטורי הוא 21CFR 814.82, והסמכות נגזרת מסעיף 513 לחוק, שמאפשר לשקול

"whether postmarket data collection or other conditions may be structured to permit approval subject to those conditions".

ההיגיון:

בזמן האישור נותרת אי ודאות לגבי היתרונות או הסיכונים, וה-FDA מוכן לקבל אותה בהינתן פרופיל התועלת מול הסיכון הכולל, בתנאי שהיא תיענה אחר כך.

הניסוח של ה-FDA:

"Post-approval studies can be imposed at the time of approval to continue evaluation, and reporting on the safety, effectiveness, and reliability of the device".

לוחות זמנים ואבני דרך

אבני הדרך נספרות מתאריך אישור הפרוטוקול.

קטגוריות הסטטוס החדשות

זה שינוי שכדאי להכיר, כי הוא משנה איך המחקר שלכם נראה כלפי חוץ.

הקטגוריות הישנות, Progress Adequate ו-Progress Inadequate, חלות רק על הגשות שהתקבלו לפני 7 באוקטובר 2022.

מאז יש ארבע קטגוריות:

• Ongoing - המחקר מתקדם לפי לוח הזמנים או מקדים אותו

• Delayed - המחקר מפגר אחרי לוחות הזמנים שנקבעו

• Redesigned/Replaced - אי אפשר לממש את העיצוב המקורי

• On Hold - המחקר הושהה זמנית

ולגבי עיכובים, ה-FDA אומר שני דברים שכדאי לקרוא יחד. ראשית, על היזם "inform FDA of study delays as soon as possible", ולכלול בדו"חות הביניים את הסיבות לעיכוב או לאי עמידה באבני הדרך. שנית, הרשות "generally does not intend for sponsors to routinely modify the PAS protocols to adjust study milestones", ושינויים נבחנים לגופו של עניין.

במילים אחרות: אל תתקנו את לוח הזמנים כדי שהסטטוס ייראה טוב. דווחו על העיכוב והסבירו אותו.

שקיפות:

ה-FDA דורש כעת שהיזם יציע נתוני סיכום לפרסום באתר ה-FDA, כאשר ההחלטה הסופית על מה יפורסם היא של הסוכנות, בכפוף לדיני גילוי.

טבלת השוואה

ההבדל האחרון בטבלה הוא זה שאני רוצה להתעכב עליו.

שני מאגרים פומביים שכדאי להכניס לתוכנית ה-PMS שלכם

כתבתי כאן בעבר על איך להפוך ריקולים של אחרים לקלט PMS. אותו רעיון עובד גם כאן, ואפילו טוב יותר.

ל-FDA יש מאגר ציבורי של מחקרי 522 ומאגר מקביל למחקרי Post-Approval. שניהם פתוחים, שניהם חינם, ושניהם מראים לכם דברים שקשה להשיג ממקור אחר:

• אילו סוגי מוצרים ה-FDA החליט שיש לגביהם שאלה פתוחה. זו אינדיקציה ישירה לתפיסת הסיכון של הרגולטור בקטגוריה שלכם

• מה השאלה הבריאותית שהמחקר נועד לענות עליה

• סטטוס המחקרים, כולל אלה שלא עומדים בלו"ז

• עיצוב המחקר: גודל מדגם, נקודות קצה, משך מעקב

אם המתחרה שלכם קיבל פקודה 522 על שאלה של שחיקה בשתל אחרי חמש שנים, זה מידע שרלוונטי ישירות לניתוח הסיכונים שלכם, ל-State of the Art שלכם, ולתוכנית ה-PMCF שלכם.

וזה סוג המידע שנספח III, סעיף 1.1 ל-MDR מבקש מכם לאסוף: מידע ציבורי זמין על מכשירים דומים.

רשומה קצרה שמתעדת סקירה תקופתית של שני המאגרים האלה היא ראייה טובה מאוד לסעיף הזה.

הצעה מעשית: הוסיפו לסקירת ה-PMS התקופתית שלכם, זו שאתם כבר עושים, שני מקורות: מאגר מחקרי 522 ומאגר מחקרי ה-PAS, מסוננים לפי ה-product code שלכם ולפי קודים של מוצרים דומים. זו תוספת של עשרים דקות לסקירה, והיא מייצרת רשומה שקשה להתווכח איתה במבדק.

מה זה אומר לכם

אם יש לכם (k)510 בלבד: אין לכם PAS, אבל פקודת 522 אפשרית לחלוטין. בדקו אם המוצר שלכם עומד באחד מארבעת הקריטריונים. אם כן, זה תרחיש שצריך להיות מוכר להנהלה.

אם יש לכם PMA: ה-PAS הוא כמעט ודאי חלק מהתמונה, והוא משפיע על תקציב ועל לוחות זמנים כבר בשלב ההגשה, לא אחריה.

בשני המקרים: המועדים הם 30 יום ו-15 חודשים, ושניהם נספרים מרגע שמסמך נכנס לתיבת הדואר שלכם. אם אין אצלכם מנגנון שמזהה מסמך כזה ומפעיל תהליך, הימים האלה נשרפים על "צריך לדבר עם היועצים".

ונקודה שקל לפספס: המידע שאתם מדווחים באירופה, ה-PSUR, דיווחי ה-Vigilance, ה-FSCA, יכול להגיע ל-FDA דרך רשויות אחרות ולהוות בסיס לשיקול להוציא פקודה. שני הצדדים לא מנותקים.

מה להכניס לנוהל

מה הדרישה.

לזהות בזמן קבלת פקודה 522 או תנאי PAS, להגיש תוכנית או פרוטוקול במועד, להתחיל במועד, ולדווח במועדים הקבועים.

האם כבר יש מנגנון.

בחלק מהחברות כן, בצורה חלקית. בדרך כלל יש נוהל לטיפול בהתכתבות מרשויות, ויש נוהל PMS שמגדיר דו"חות תקופתיים.

מה שחסר הוא החיבור: מסמך שמגיע מה-FDA ומפעיל שעון של 30 יום.

מה המינימום שמספק את הדרישה.

1. זיהוי והסלמה. הגדרה בנוהל הטיפול בהתכתבות רגולטורית שפקודה 522 או תנאי PAS הם מסמך בעדיפות עליונה, עם הסלמה להנהלה תוך 48 שעות ומינוי אחראי.

2. לוח מועדים מתועד לכל פקודה או תנאי פעיל: מועד ההגשה, מועד התחלה, ומועדי הדיווח לשנתיים הקרובות.

3. הפניה בנוהל ה-PMS לכך שדו"חות 522 ו-PAS הם תוצרי PMS לכל דבר, ושהממצאים שלהם מוזנים חזרה לניהול הסיכונים ולתיק הטכני.

4. סקירת שני המאגרים הפומביים כחלק מאיסוף המידע הציבורי בתוכנית ה-PMS.

מה המינימום בשינוי.

סעיף בנוהל ההתכתבות הרגולטורית, סעיף בנוהל ה-PMS, וטבלת מועדים.

אין צורך בנוהל חדש.

טעויות שחוזרות

להתייחס לפקודה 522 כאל בקשה למידע. היא לא. יש לה מועדים סטטוטוריים וסנקציה של misbranding.

להניח ש-(k) 510 מחסן אוטומטית מפני 522. הקריטריון הוא Class II או III, לא מסלול האישור.

לתקן את הפרוטוקול כדי לשפר את הסטטוס. ה-FDA אומר מפורשות שהוא לא מצפה לשינויי פרוטוקול שוטפים כדי להזיז אבני דרך. עיכוב מדווחים ומסבירים.

לשכוח שהמעקב חייב להתחיל תוך 15 חודשים, ולא רק להיות מתוכנן תוך 15 חודשים.

לנהל את המחקר הזה מחוץ למערכת האיכות. הממצאים הם קלט לניהול הסיכונים, לתיק הטכני ולסקר ההנהלה. אם הם יושבים רק אצל המחלקה הקלינית, הם לא ימצאו את הדרך לשם.

לא להשתמש במאגרים הפומביים. זה מידע חינמי על מה שהרגולטור חושב שמסוכן בקטגוריה שלכם.